2-1-5. مسیر سیكلواكسیژناز………………………………………………………………………14

2-1-5-1. پروستاگلاندین‌ها………………………………………………………………………..18

2-1-5-1-1. تاریخچه…………………………………………………………………………………. 18

2-1-5-1-2. ساختمان……………………………………………………………………………… 18

2-1-5-2. اثرات بیولوژیك پروستانوئیدها…………………………………………………… 19

2-1-5-2-1. نقش پروستانوئیدها در فرآیند درد و التهاب…………………………………. 21

2-1-6-3.آنزیم سیکلواکسیژناز و ایزوفرمهای آن……………………………………………21

2-1-5-3-1.ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم‌های آنزیم سیکلو اکسیژناز………………….22

2-1-5-3-2.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلو اکسیژناز………………………………………23

2-1-5-3-3.جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی…………………………………………………….. 25

2-1-5-3-4.مقایسه‌ی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی cox-1وcox-2 …………………….

2-1-5-3-5.مقایسه‌ی cox-1 و cox-2 دراتصال به مهارکننده‌های سیکلو اکسیژناز…….29

2-1-5-3-6. بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-1 و مهار کننده…………….. 30

2-1-5-3-7.بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-2-مهار کننده ………………. 31

2-1-6.مهار كننده‌های سیكلواكسیژناز…………………………………………………………… 33

2-1-6-1.مهار كننده‌های كلاسیك (غیرانتخابی)……………………………………………… 34

2-1-6-1-1.طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز…… 34

2-1-6-1-1-1.سالیسیلات‌ها…………………………………………………………………………… 38

2-1-6-1-1-2. آریل آلکانوئیک اسیدها……………………………………………………………..39

2-1-6-1-1-3. N–آریل آنترانیلیک اسید ها (فنامات ها)………………………………………. 40

2-1-6-1-1-4. انوئیك اسیدها (اکسیکامها)……………………………………………………… 41

2-6-1-2.مکانیسم مهار آنزیم سیکلو اکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی………. 42

2-1-6-1-3.کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز………..43

2-1-6-1-3-1. فعالیت ضد التهابی داروهای ضد التهاب غیر استروئی……………………. 43

2-1-6-1-3-2.اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی…………………………. 44

 

2-1-6-1-3.عوارض جانبی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز……………. 44

2-1-6-1-4-1. عوارض گوارشی……………………………………………………………………… 45

2-1-6-1-4-2. عوارض پوستی :…………………………………………………………………….. 47

2-1-6-1-4-3. عوارض كلیوی :……………………………………………………………………….. 47

2-1-6-1-4-4. عوارض کبدی :…………………………………………………………………… 48

2-1-6-1-4-5. اثرات داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر پلاکت ها……………….. 48

2-1-6-1-4-6. واکنش حساسیت به نور:………………………………………………………   48

2-1-6-2. مهارکننده های انتخابی COX₂ ……………………………………………………

2-1-6-2-1. طبقه‌بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی cox-2 ……………………….

2-1-7. مسیر لیپوكسیژناز…………………………………………………………………….. 50

یک مطلب دیگر :

2-1-8-1. لكوترین‌ها…………………………………………………………………………….. 50

2-1-7-1-1. بیوسنتز…………………………………………………………………………….. 51

2-1-7-1-2. اثرات بیولوژیك لكوترین‌ها…………………………………………………… 54

2-1-7-1-3. اثرات لكوترین‌ها در فرآیند التهاب……………………………………….. 55

2-1-7-2. مهارکننده‌های لکوترینها:…………………………………………………….. 56

2-1-7-2-1. آنتی‌اکسیدانها:…………………………………………………………………. 56

2-1-7-2-2. شلات کننده‌های آهن:……………………………………………………….. 57

2-1-7-2-3. مهار کننده‌های رقابتی:…………………………………………………… 58

2-1-7-2-5. آنتاگونیست رسپتور لکوترین‌ها:………………………………………….. 60

2-1-8. مسیرهاغیر آنزیماتیك………………………………………………………………. 61

2-1-8-1. مسیر ایزوپروستان……………………………………………………………….. 61

2-1-8-2. مالون دی آلدهید……………………………………………………………… 64

2-1-8-4.3 هیدروکسی نوننالHydroxynonenal   ……………………………………..

2-1-8-4. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی………………… 66

بخش دوم:مطالعات دیگران دراین زمینه

2-2-1. بررسی مطالعات دیگران در این زمینه…………………………………………. 70

2-2-2. مهار کننده‌های همزمان COX/LOX :………………………………………………

2-2-2-1.NSAID ‌های اصلاح شده: …………………………………………………….. 71

2-2-2-2. مشتقات ان-آریل فتالیمیدها:……………………………………………………71

فصل سوم: مواد وروش‌ها

3-3.مراحل فارماکولوژیک…………………………………………………………………. 76

3-3-1.حیوانات………………………………………………………………………………. 76

3-3-2.تهیه‌ی نمونه‌ها جهت انجام تست‌های فارماکولوژیک……………………….. 76

3-3-3.اثرات ضد التهابی………………………………………………………………….. 77

3-3-5.انالیز اماری داده ها……………………………………………………………………78

فصل چهارم: نتایج

فصل پنجم: بحث و نتیجه‌گیری

بحث و نتیجه گیری…………………………………………………………………………. 94

خلاصه انگلیسی…………………………………………………………………………….99

منابع………………………………………………………………………………………………101

چکیده:

گروهی از مشتقات N– آریل فتالیمید برای بررسی فعالیت ضد التهابی مورد ارزیابی قرار گرفتند.داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی به عنوان ضد درد و ضد التهاب محسوب میشوند و مکانیسم اولیه آنها مهار آنزیم سیکلواکسیژناز است. سیکلواکسیژناز آنزیم کلیدی در تهیه پروستاگلاندین و ترومبوکسان است و این محصولات سیکلواکسیژناز مدیاتورهای مهم در درد,تب و التهاب هستند.

در این پروژه برای سنجش پاسخ ضد التهابی مشتقات جدید N– آریل فتالیمید از تست Carrageenan induced rat Paw edema استفاده می شود.

ادم از طریق تزریق زیر جلدی 0.1ml از محلول کاراژینان که در نرمال سالین حل شده است به کف پای راست موش صحرایی نیم ساعت بعد از گاواژ دوزهای مختلف مشتقات (تست) ایجاد می شود و سپس ضخامت کف پا، بخش داخلی تا خارجی توسط کولیس دیجیتال به فاصله زمانی 5/0، 1، 2، 3، 4 و 5 ساعت بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود و ادم توسط تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق کاراژینان اندازه گیری می شود.

اثر ضد التهابی توسط درصد مهار ادم توسط فرمول زیر محاسبه می گردد:

Tc: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه کنترل)

Tt: تغییرات ضخامت کف پا قبل و بعد از تزریق (گروه تست)