1-8) سیستم حلقه اسپیرو اکسو ایندول………………………………………………………………………………………………………..15

1-9) سنتز ترکیبات اسپیرو اکسو ایندول از ایزاتین ………………………………………………………………………………………..16

1-10) سنتز ترکیبات اسپیرو از ماده اولیه غیر از ایزاتین …………………………………………………………………………………22

1-11) سنتز ترکیبات دو اسپیرو از ایزاتین………………………………………………………………………………………………………23

1-12) سنتز ترکیبات سه اسپیرو از ایزاتین………………………………………………………………………………………………………25

1-13) هدف از کار پزوهشی………………………………………………………………………………………………………………………..26

فصل دوم: بخش تجربی…………………………………………………………………………………………………………………………27

2) بخش تجربی.. 28

2-1) روشهای تجربی.. 28

2-2) روشهای سنتزی مورد استفاده : 28

2-2-1) سنتز 4و5و5- تری متیل-4و5- دی هیدرو پیرولو ]3،2،1– [hiایندول-1و2- دی اون. 28

2-2-1-1) سنتز 2و3و3- تری متیل-3H- ایندول : 29

2-2-1-2) سنتز 2و3و3- تری متیل ایندولین: 29

2-2-1-3) سنتز 2–(2و3و3- تری متیل ایندولین-1-ایل)-2- اکسو استیل کلراید: 30

2-2-1-4) سنتز 4و5و5- تری متیل-4و5- دی هیدرو پیرولو ]3،2،1 [hi- ایندول-1و2- دی اون. 30

2-3) روش های سنتزی مورد استفاده از تتراهیدروکینولین.. 31

2-3-1) سنتز5و6 -دی هیدرو H1-پیرولو]3، 2، 1-ij [کینولین-1و2(H4)-دی اون……………………………………..31

2-3-1-1) سنتز2-(3و4-دی هیدرو کینولین-1(H2)-ایل)-2-اکسو­استیل­کلراید…………………………………………….31

2-3-1-2) سنتز5و6- دی هیدرو H1-پیرولو]3، 2، 1-[ijکینولین-1و2(H4)-دی­اون………………………………………32

2-4) روش کلی سنتز ترکیبات اسپیرو………………………………………………………………………………………………………………33

2-4-1) مشخصات طیفی ترکیبات اسپیرو………………………………………………………………………………………………………….34

2-5) روش سنتزی ترکیبات اسپیرو شامل حلقه پیرازولی………………………………………………………………………………………35

2-5-1) مشخصات طیفی ترکیبات اسپیرو شامل حلقه پیرازولی……………………………………………………………………………..38

فصل سوم: نتایج و بحث………………………………………………………………………………………………………………………..42

3) نتایج و بحث………………………………………………………………………………………………………………………………………….43

3-1) سنتز ترکیبات اسپیرو……………………………………………………………………………………………………………………..43

3-1-1) کلیات……………………………………………………………………………………………………………………………………….43

3-1-2) سنتز  4و5و5- تری متیل-4و5- دی هیدروپیرولو [3،2،1–hi] ایندول-1و2- دی اون……………………..43

3-1-2-1) سنتز 2و3و3- تری متیل-3H- ایندول………………………………………………………………………………………..43

3-1-2-2) سنتز 2و3و3- تری متیل ایندولین………………………………………………………………………………………………….44

3-1-2-3)  سنتز 2-( 2و3و3- تری متیل ایندولین-1-ایل)-2- اکسواستیل کلراید……………………………………………..45

3-1-2-4) سنتز  4و5و5- تری متیل-4و5- دی هیدروپیرولو [3،2،1–hi ] ایندول-1و2- دی اون……………………….45

3-1-3) روش کلی سنتز ترکیبات اسپیرو……………………………………………………………………………………………………….45

3-1-4) مکانیسم کلی سنتز ترکیبات اسپیرو…………………………………………………………………………………………………..45

3-1-5) شناسایی ترکیبات  اسپیرو…………………………………………………………………………………………………………………47

3-1-5-1) ‘،5’،4’-تری متیل -1-فنیل 5-(5،5،4-تری متیل -2-اکسو- 1،2،4،5-تترا هیدرو پیرولو1،2،4،5-تترا هیدرو پیرولو]3،2،1-پیرولیدین-2،’1- پیرولو]3،2،1-[hi ایندول-‘2،3- دیون…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..47

3-1-5-2) 5’،5’،4′-تری متیل 1-(پارا تولوئیدین) 5-(5،5،4-تری متیل -2-اکسو- 1،2،4،5-تترا هیدرو پیرولو1،2،4،5-تترا هیدرو پیرولو]3،2،1-پیرولیدین-2،’1- پیرولو]3،2،1-[hi ایندول-‘2،3- دیون………………………………………………………………………………………………………………………………………………48

3-1-5-3) 5’،5’،4′-تری متیل -(4- متوکسی فنیل) 5-(5،5،4-تری متیل -2-اکسو- 1،2،4،5-تترا هیدرو پیرولو1،2،4،5-تترا هیدرو پیرولو]3،2،1-پیرولیدین-2،’1- پیرولو]3،2،1-[hi ایندول-‘2،3- دیون………………………………………………………………………………………………………………………………………………49

3-1-5-4) ‘،5’،4’-تری متیل -(4- کلروفنیل) 5-(5،5،4-تری متیل -2-اکسو- 1،2،4،5-تترا هیدرو پیرولو1،2،4،5-تترا هیدرو پیرولو]3،2،1-پیرولیدین-2،’1- پیرولو]3،2،1-[hi ایندول-‘2،3- دیون…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..49

3-2) سنتز ترکیبات اسپیرو شامل حلقه پیرازولی…………………………………………………………………………………………….50

3-2-1) کلیات……………………………………………………………………………………………………………………………………………50

3-2-2) سنتز5و6 -دی هیدرو H1-پیرولو]3، 2، 1-ij [کینولین-1و2(H4)-دی اون…………………………………………50

یک مطلب دیگر :

3-2-2-1) سنتز2-(3و4-دی هیدرو کینولین-1(H2)-ایل)-2-اکسو­استیل­کلراید………………………………………………50

3-2-2-2) سنتز5و6- دی هیدرو H1-پیرولو]3، 2، 1-[ijکینولین-1و2(H4)-دی­اون……………………………………….51

3-2-3) روش کلی سنتز ترکیبات اسپیرو کینولینی………………………………………………………………………………………….51

3-2-4) مکانیسم کلی سنتز ترکیبات اسپیرو……………………………………………………………………………………………………52

3-2-5) شناسایی ترکیبات اسپیرو………………………………………………………………………………………………………………….53

3-2-5-1) 5- فنیل- 2،4،5’،6′-تترا هیدرو ‘H2،’H4-اسپیرو پیرازول -1،3′-پیرولو]1،2،3-[ij کینولین-2’-اون…53

3-2-5-2) 5- (4-نیتروفنیل)- 2،4،5’،6′-تترا هیدرو ‘H2،’H4-اسپیرو پیرازول -1،3′-پیرولو]1،2،3-[ij کینولین-2’-اون…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….55

3-2-5-3) 5- (3-نیتروفنیل)- 2،4،5’،6′-تترا هیدرو ‘H2،’H4-اسپیرو پیرازول -1،3′-پیرولو]1،2،3-[ij کینولین-2’-اون…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….56

3-2-5-4) 5- (4-برموفنیل)- 2،4،5’،6′-تترا هیدرو ‘H2،’H4-اسپیرو پیرازول -1،3′-پیرولو]1،2،3-[ij کینولین-2’-اون…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….57

3-2-5-5) 5- (4-فلوروفنیل)- 2،4،5’،6′-تترا هیدرو ‘H2،’H4-اسپیرو پیرازول -1،3′-پیرولو]1،2،3-[ij کینولین-2’-اون……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………59

3-2-5-6) 5- (4-کلرو فنیل)- 2،4،5’،6′-تترا هیدرو ‘H2،’H4-اسپیرو پیرازول -1،3′-پیرولو]1،2،3-[ij کینولین-2’-اون…………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………….60

3-2-5-7) 5- (3-متوکس فنیل)- 2،4،5’،6′-تترا هیدرو ‘H2،’H4-اسپیرو پیرازول -1،3′-پیرولو]1،2،3-[ij کینولین-2’-اون………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..61

فصل چهارم: ضمایم و طیف ها………………………………………………………………………………………………………………………63

4) ضمایم و طیف ها 64

منابع وماخذ. 90

Absterct 95

چکیده           

 تحقیقات انجام یافته در این پایان نامه شامل دو بخش می باشد، بخش اول شامل سنتز تک ظرفی ترکیبات  جدیداسپیرو با استفاده از 4و5و5 تری متیل 4و5-دی هیدرو پیرولو{1و2و3-hi}ایندول 1و2-دی اون با آمین های آروماتیک وکتون ها گزارش می شود.         

بخش دوم شامل سنتز مشتقات جدیدی از ترکیبات اسپیرو با استفاده از 5و6-دی هیدرو1H پیرولو{3و2و1-ij}کینولین1و2(4H) دی اون ،استوفنون وهیدرازین هیدرات در حضورکاتالیست Et₃N در حلال  اتانول می باشد.

ساختار  ترکیبات جدید سنتز شده با داده­های طیفی ¹HNMR، ¹³CNMR و IR مورد شناسایی قرار گرفته ­است.

 واژه­های کلیدی: دیون،ترکیبات اسپیرو 3-جزئی، آریل آمین، هیدرازین،….

فصل اول

کلیات

1) مقدمه

1-1) روش های سنتز ایندولنین ها

ایندولین ها در فارماکولوژی از ترکیبات مهمی بشمار می آیند که از نظر بیولوژیکی فعال بوده و مؤثر بر سیستم اعصاب مرکزی می باشند. با توجه به تشابه و نزدیکی ایندولنین ها به ایندول ها و نقش گسترده ایندول ها  در دارو سازی به نظر می- رسد افق روشنی پیش روی ایندولنین ها از زمینه داروسازی باشد. همچنین حلقه ایندولین برای شیمیدانان از ارزش زیادی برخوردار می باشد زیرا کلید خوبی جهت سنتز انواع مواد آلی می باشد.

نظریه عمومی مکانیسم فیشر

 حلقوی شدن آریل هیدرازون ها به مشتقات ایندول در حضور اسید،  توسط فیشر^]1[ در سال 1883 کشف شد که امروزه روش عمومی سنتز اغلب ایندول ها و ایندولنین ها میباشد  که یکی از متنوع ترین و وسیع ترین واکنش ها در شیمی آلی است. همراه با کاربرد های سنتزی متعدد این واکنش یافتن مکانیسم آن بسیار مورد توجه است،تا اینکه مکانیسم عمومی پذیرفته شده برای سنتز فیشر ایندول توسط رابینسون پیشنهاد شد ^{]2] ,[3[}  و توسط آلن و ویلسون ^]4[ ، کارلین و فیشر^]5[ آربوزو و کیتایف ^]6 [و ساوارو^]7[ کامل گردید. به نظر می رسد جزئیات واکنش به شرایط واکنش و ماهیت هیدرازون بستگی دارد، بنابراین اینکه یک مکانیسم قطعی روی کل واکنش اجرا می شود مورد تردید است.در واقع مطالعات متعددی انجام شده و تایید شده است که مکانیسم در شرایط متفاوت تغییر می کند . برای مثال در بسیاری از واکنش های ایندولیزه کردن احساس می شود که تشکیل ان – هیدرازین یا نوآرایی ]3و3[ تعیین کننده سرعت می باشد.اگر چه داگلاس به وسیله N¹⁵ وC ¹³ ساخته شدن حد واسط ایمین را بعد از نوآرایی ]3و3[ در نوع خاصی که استخلاف نیتروژن یک گروه آسیل بود مشاهده کرد. از آنجایی که آمید تشکیل شده بعد از نوآرایی یک نوکلئوفیل ضعیفی است بنابراین بسته شدن حلقه پنج عضوی تعیین کننده سرعت خواهد شد.

مطابق مکانیسم رابینسون، واکنش از طریق مراحل اصلی زیر انجام می شود(شمای1-1).

1-توتومری هیدرازون (I) به ان- هیدرازون(II)

2-تشکیل پیوند کربن- کربن (III←II)

3-حلقوی شدن همراه با حذف آمونیاک و تشکیل ساختمان ایندول

شمای 1-1

سنتزایندولین و مشتقات آن مهم ترین مرحله این واکنش تشکیل پیوند کربن- کربن (II)←(III) می باشد که از حمله الکتروفیلی درون مولکولی جزء انامین ایجاد می شود ^]8– 11 [مطالعات بیشتر نشان داده است که در سنتز فیشر در صورتی که از اسیدهای قوی مانند HCl،  H₂SO₄ و PPA (پلی فسفریک اسید ) استفاده شود ^]12[ مخلوطی از ایندول(2) و ایندولنین (3) حاصل می شود که ایندول محصول ارجح است و در صورتی که از اسید های ضعیف مانند اسید استیک استفاده شود، تنها ایندولنین محصول واکنش خواهد بود. (شمای 1-2)